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La sclérose latérale amyotrophique (SLA) détruit les fonctions motrices du patient une à la fois, et les progrès sont lents en ce qui concerne la découverte de médicaments efficaces pour contrer les effets insidieux de cette maladie. Juin est le mois de la SLA, moment propice pour informer le public sur les dernières avancées de la recherche sur la SLA réalisée à l’Institut et hôpital neurologiques de Montréal (le Neuro).

Le Neuro est reconnu comme un centre de premier plan au Canada pour ce qui est de la recherche dans le domaine de la SLA et des soins prodigués aux patients atteints de cette maladie.

Au Canada, environ 3Ìý000Ìýpatients sont atteints de SLA et vivent courageusement avec cette maladie neurologique invalidante. Plusieurs centaines de Canadiens reçoivent un diagnostic de SLA chaque année.

Au cours des dernières années, le Neuro a intensifié ses activités de recherche dans le domaine de la SLA, et il est enfin permis d’espérer que des traitements efficaces viendront ralentir, voire stopper, la progression d’une maladie qui a, jusqu’à maintenant, largement défié la médecine.
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Recherche sur la SLA au Neuro

D’importants travaux de recherche sur la nature et les causes de la SLA sont actuellement menés au Neuro. Un don de 2 millions de dollars versé par la FamilleÌýReed/LaÌýFondationÌýTenaquip a permis au Neuro de mettre sur pied l’Unité de recherche de la Famille Reed sur les maladies des motoneurones. Les nombreux partenariats nationaux et internationaux du Neuro contribuent à faire avancer la recherche sur la SLA et la mise au point de traitements efficaces. Voici certains des projets de recherche sur la SLA réalisés au NeuroÌý:
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Étude de la protéineÌýC9orf72

Le PrÌýPeter McPherson étudie une protéine connue sous le nom de C9orf72.

«ÌýLes mutations du gène codant pour la protéineÌýC9orf72 constituent de loin la cause génétique la plus fréquente des formes familiales de la SLA, lesquelles représentent environ 1Ìýcas sur 10 de SLA, affirme le PrÌýMcPherson. Les mutations de ce gène causent plus de cas génétiques de SLA que tous les autres gènes de la SLA combinés. Les personnes porteuses de cette mutation ont souvent des parents ou des frères et sÅ“urs qui en sont également porteurs.Ìý»

Les mutations génétiques se produisent normalement à l’intérieur d’une séquence codante du gène. Mais dans le cas de la SLA, la mutation se trouve à l’extérieur de la séquence. Le Pr McPherson cherche à en trouver la raison.

«ÌýDeux théories s’affrontent. Selon la première théorie, la mutation de la protéineÌýC9orf72 provoque une toxicité qui finit par empêcher diverses autres protéines cellulaires d’exercer leurs fonctions normales. Selon la deuxième théorie, la mutation diminue la quantité de protéinesÌýC9orf72 et cause ainsi une forme de dysfonction cellulaire que nous examinons activement.Ìý»

Le PrÌýMcPherson a commencé à s’intéresser à la protéineÌýC9orf72 parce qu’elle contient un module connu sous le nom de «Ìýdomaine DENNÌý». La fonction du domaine DENN a été découverte dans son laboratoire et a fait l’objet d’un article en 2010.

«ÌýJe travaillais sur les protéines à domaine DENN depuis plusieurs années lorsque j’ai constaté que le gène responsable de la SLA codait pour une protéine possédant ce module. Cette protéine exerce certainement une fonction intéressante liée à la SLA.Ìý»

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Le modèle du poisson-zèbre

GaryÌýArmstrong, Ph.ÌýD., examine les anomalies cellulaires qui surviennent durant les premiers stades de la SLA.

«ÌýNous croyons qu’en comprenant les premières anomalies qui apparaissent dans la façon dont les motoneurones de la moelle épinière communiquent avec les muscles, nous pourrons identifier des cibles thérapeutiquesÌý», indique GaryÌýArmstrong.

Le laboratoire de ce chercheur utilise un minuscule vertébré aquatique appelé «Ìýpoisson-zèbreÌý» pour réaliser des tests pharmacologiques, cellulaires et génétiques.

«ÌýNous avons établi la méthodologie pour produire des modèles de maladie chez le poisson-zèbre qui reproduisent avec précision l’étiologie génétique de la SLA, explique le chercheur. Cela nous permet pour la première fois de générer les mêmes mutations génétiques dans des modèles animaux afin que nous puissions suivre l’évolution de la maladie et trouver des composés qui pourraient être mis au point pour traiter la SLA.Ìý»

GaryÌýArmstrong fait partie d’une équipe qui réalise un essai clinique sur le pimozide, un médicament qui a déjà été utilisé pour traiter la schizophrénie, mais qui pourrait également protéger les motoneurones et les empêcher de mourir chez les patients atteints de SLA. Dans un petit essai clinique, le médicament a semblé ralentir la perte de force musculaire. Un essai plus vaste est en cours de préparation.
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Recherche sur les cellules souches dans la SLA

L’an dernier, la Société canadienne de la SLA a octroyé une subvention de 2,2Ìýmillions de dollars à des chercheurs de l’Université ³ÉÈËVRÊÓƵ, de l’Université de Montréal et de l’Université Laval afin qu’ils utilisent la technologie de cellules souches pour étudier les motoneurones et les astrocytes chez les personnes atteintes d’une forme familiale ou sporadique de SLA. Au Neuro, les bénéficiaires de cette subvention sont les chercheurs GuyÌýRouleau, PatrickÌýDion, EdwardÌýFon et StefanoÌýStifani.
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Soins cliniques de la SLA au Neuro

La clinique de la SLA, dirigée par la DreÌýAngela Genge, est considérée comme un modèle de soins cliniques multidisciplinaires pour les patients atteints de la SLA et leur famille. Au moyen de technologies avancées, l’équipe du programme de recherche clinique sur la SLA met au point et teste de nouveaux traitements de la SLA en collaboration avec le consortium CALS (Canadian ALS Clinical Trial Consortium) et des chercheurs à l’étranger.

Plusieurs essais cliniques sur la SLA sont en cours.

«ÌýLe Neuro est le seul centre au Canada à participer à une étude pharmacologique révolutionnaire visant la minorité de patients atteints de SLA qui sont porteurs de la mutation génétiqueÌýSOD1. Cette mutation est généralement une cause de la forme familiale de SLA, a indiqué le DrÌýRami Massie, neurologue au Neuro qui participe aux essais cliniques sur la SLA. Les acteurs du milieu de la SLA espèrent que le médicament étudié pourra ralentir considérablement, ou même stopper, la progression de la maladie chez ces patients. Les sujets de cette étude clinique sont des patients d’un peu partout au Canada.Ìý»
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Autres essais sur la SLAÌý:

Évaluation de l’effet d’un nouveau médicament, le tirasemtiv, qui vise à améliorer la force musculaire et la fonction respiratoire.

Étude qui examine la progression de multiples paramètres chez des patients atteints de SLA en vue de développer un biomarqueur fiable pour aider à raccourcir la durée des études pharmacologiques sur la SLA. Les paramètres comprennent la fonction respiratoire, la force musculaire et les données électrophysiologiques. Un biomarqueur pourrait accélérer le développement et l’approbation de nouveaux médicaments.

Étude du Canadian ALS Neuroimaging Consortium, qui examine les données de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) quantitative et de l’imagerie du tenseur de diffusion chez des patients atteints de SLA. Les chercheurs de cette étude espèrent que les données de l’IRM pourront également servir de biomarqueurs pour faciliter de futurs travaux de recherche.
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Les chercheurs du Neuro qui Å“uvrent dans le domaine de la SLA

GaryÌýArmstrong, Ph.ÌýD., nouvel investigateur principal au Neuro, étudie les anomalies cellulaires qui se produisent dans les premiers stades de la SLA. Son laboratoire utilise diverses méthodes, comme des modèles de maladie chez le poisson-zèbre, des analyses cellulaires et le criblage pharmacologique, pour repérer les composés chimiques qui pourraient corriger les anomalies cellulaires. Au cours de la dernière année, il a découvert une nouvelle façon de créer des modèles de maladie avec le poisson-zèbre, a terminé une étude sur les anomalies synaptiques et a fait partie d’une équipe qui a terminé un essai clinique de phase II auprès de patients atteints de SLA.

HeatherÌýDurham, Ph.ÌýD., étudie la SLA depuis plus de 25Ìýans.ÌýL’équipe de son laboratoire cherche à comprendre pourquoi les motoneurones deviennent vulnérables aux lésions associées à la SLA et à trouver des façons de stimuler les mécanismes de défense afin que ces neurones demeurent connectés et qu’ils continuent à fonctionner plus longtemps. La PreÌýDurham utilise des cultures cellulaires et des modèles murins qui expriment des mutations génétiques causant les formes familiales de SLA. L’une des anomalies courantes associées à la SLA qui touche les motoneurones est la rétraction des processus appelés dendrites qui se connectent aux autres neurones de la moelle épinière et qui coordonnent les messages contrôlant le mouvement. Récemment, le laboratoire de la PreÌýDurham a identifié des mécanismes sous-jacents régulant la transcription des gènes qui pourraient contribuer à ces changements. Son équipe évalue des médicaments qui ciblent ces mécanismes, soit seuls ou en association avec d’autres médicaments qui aident les cellules à composer avec les protéines toxiques. La PreÌýDurham est membre du conseil d’administration de la Société canadienne de la SLA. Elle fait activement la promotion de la recherche dans le domaine de la SLA et elle sensibilise la population générale à la maladie.

La DreÌýAngelaÌýGenge est neurologue et directrice du Programme de recherche clinique sur la SLA du Neuro, qui prend en charge environ 300 patients par année. Elle est également directrice de l’Unité de recherche clinique du Neuro, où sont actuellement réalisés quatre essais cliniques portant sur des médicaments contre la SLA auprès d’environ 50 patients. La DreÌýGenge a mené des travaux de recherche pour évaluer la possibilité que la SLA puisse être liée à certaines activités, comme le football.

HeidiÌýMcBride, Ph.ÌýD., est spécialiste en biologie des mitochondries, ces organites cellulaires qui décomposent le sucre et le gras pour produire de l’énergie. Ses travaux ont pour but d’évaluer comment les mitochondries sont régulées tant dans les organismes sains que dans les organismes malades et d’expliquer comment les cellules se débarrassent des mitochondries endommagées. La PreÌýMcBride cherche à démontrer comment les dysfonctions mitochondriales pourraient contribuer à l’apparition de la SLA.

Le DrÌýRamiÌýMassie, neurologue à la clinique de SLA, offre des soins cliniques aux patients entre le moment du diagnostic et la période de fin de vie. Ses activités de recherche relatives à la SLA consistent surtout à participer activement à la réalisation d’essais cliniques.

PeterÌýMcPherson, Ph.ÌýD., utilise des techniques moléculaires, structurales et cellulaires pour étudier la fonction des protéines de la cellule nerveuse. Il a montré comment certaines protéines semblent contribuer aux maladies neurodégénératives et aux maladies des motoneurones. Il a démontré, dans un modèle de souris, comment la protéine Scyl1, qui contribue au transport d’autres protéines de cellules nerveuses, peut subir des mutations qui provoquent une dégénérescence des motoneurones semblable à celle qu’on observe dans la SLA chez les humains. Le PrÌýMcPherson travaille également sur des modèles de protéines à domaine DENN. L’une de ces protéines est le produit de la mutation la plus courante associée à la SLA, soit la mutation du gèneÌýC9orf72. Au cours de la dernière année, il a identifié de nouveaux partenaires de liaison de la protéineÌýC9orf72, et a ainsi mis en lumière un nouveau rôle de cette dernière dans la fonction des lysosomes. Les lysosomes sont des organites cellulaires qui contrôlent la qualité des protéines et qui sont l’endroit où s’effectue la réponse au stress cellulaire causé par une maladie comme la SLA. Le PrÌýMcPherson continue d’étudier la fonction de la protéineÌýC9orf72 dans des modèles cellulaires, y compris les neurones dérivés de cellules souches pluripotentes produites à partir de cellules cutanées prélevées chez des patients atteints de SLA.

Le DrÌýGuyÌýRouleau, directeur de l’Institut neurologique de Montréal, était membre de l’équipe qui a identifié le premier gène de la SLA en 1990. Son laboratoire au Neuro étudie les gènes associés à la SLA pour déterminer les causes des formes familiales ou sporadiques de SLA. Le Dr Rouleau et les membres de son laboratoire recherchent de possibles mutations somatiques des cellules dans les gènes de la SLA qui sont connues comme des causes d’apparition de la maladie. Les activités de l’équipe de ce laboratoire comprennent des analyses sanguines chez des personnes présentant des symptômes de SLA ou qui ont des antécédents familiaux de SLA. Les chercheurs étudient l’ADN du sang en vue d’identifier de nouveaux gènes susceptibles de causer la maladie.

EricÌýShoubridge, Ph.ÌýD., utilise son expertise en biologie mitochondriale pour étudier le premier gène associé à la SLA encodant la protéine mitochondrialeÌýCHCHD10 à avoir été identifié.

StefanoÌýStifani, Ph.ÌýD., cherche à comprendre comment les circuits moteurs vitaux, y compris ceux qui contrôlent la respiration, sont assemblés durant le développement. L’information que découvre l’équipe de son laboratoire peut être utilisée pour produire des motoneurones, ainsi que des cellules non neuronales (gliales) qui font également partie des réseaux moteurs fonctionnels, à partir de cellules progénitrices/cellules souches pluripotentes obtenues auprès de patients atteints de SLA ainsi qu’auprès de patients en bonne santé, à des fins de comparaison. Les neurones et les cellules gliales ainsi produites ouvrent la voie à un examen plus approfondi de la physiologie du circuit des motoneurones dans la SLA et d’autres maladies motoneuronales. De telles cellules peuvent également être utilisées pour le criblage de masse d’éventuels composés thérapeutiques qui pourraient mener au développement de nouvelles façons de maintenir ou même de réparer les fonctions motrices endommagées.

Le DrÌýHiroshiÌýTsuda examine les voies génétiques et les mécanismes moléculaires qui sont à l’origine de la SLA. Ses travaux visent à développer de nouveaux traitements qui pourraient retarder l’apparition et la progression de la SLA. Son laboratoire a créé des modèles qui ressemblent à des phénotypes liés à la SLA.
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La SLA en bref

La sclérose latérale amyotrophique, communément appelée «Ìýmaladie de LouÌýGehrigÌý», du nom d’un joueur de baseball qui en est décédé, résulte de la mort des cellules nerveuses motrices du cerveau et de la moelle épinière. Ces cellules contrôlent les mouvements volontaires. Au fur et à mesure qu’elles meurent, les muscles s’affaiblissent au point de devenir complètement paralysés. Le décès survient généralement moins de cinq ans après le diagnostic, mais un petit pourcentage de patients survit 10Ìýans, ou même plus longtemps. Moins de 1Ìýpatient sur 10 atteint de SLA a des antécédents familiaux de la maladie. La SLA est incurable.

L’Institut et hôpital neurologiques de Montréal de l’Université ³ÉÈËVRÊÓƵ

L’Institut et hôpital neurologiques de MontréalÌý– le NeuroÌý– est un établissement de calibre mondial voué à la recherche sur le cerveau et aux soins neurologiques de pointe. Depuis sa création, en 1934, par le célèbre neurochirurgien WilderÌýPenfield, le Neuro est devenu le plus grand établissement de recherche et de soins cliniques spécialisé en neurosciences au Canada, et l’un des plus importants sur la scène internationale. L’intégration harmonieuse de la recherche, des soins aux patients et de la formation par les plus grands spécialistes du monde contribue à positionner le Neuro comme un centre d’excellence unique pour l’avancement des connaissances sur les troubles du système nerveux et leur traitement. En 2016, le Neuro est devenu le premier institut au monde à adopter sans réserve le concept de la science ouverte en créant l’Institut de science ouverte Tanenbaum. Institut de recherche et d’enseignement de l’Université ³ÉÈËVRÊÓƵ, l’Institut neurologique de Montréal s’inscrit dans la mission en neurosciences du Centre universitaire de santé ³ÉÈËVRÊÓƵ. Pour tout renseignement sur le Neuro, visitez le /neuro/fr.